La minaccia della resistenza agli antibiotici
La resistenza agli antibiotici
La scoperta di piccole creature viventi o “animalcules” da Antonie van Leeuwenhoek nel 1676, utilizzando un microscopio da lui progettato, iniziò lo studio della microbiologia, e della batteriologia in particolare, dopo la comunicazione delle sue scoperte nel 1665 a Robert Hooke, un membro fondatore della Royal Society. Alla fine del 1800, Robert Koch e Louis Pasteur (il termine pastorizzazione deriva proprio da Pasteur, per indicare la riduzione di agenti patogeni per un determinato lasso di tempo) furono in grado di stabilire l’associazione tra singole specie di batteri e malattie, attraverso la propagazione su supporti artificiali e negli animali [1].
A tal proposito, consiglio la lettura di questo libro, prezioso regalo ricevuto, quando avevo solo 10 anni, dal mio amato babbo.
COSA SONO GLI ANTIBIOTICI?
Qualsiasi sostanza che inibisce la crescita e la replicazione di un batterio o lo uccide può essere definita antibiotico. Gli antibiotici sono un tipo di antimicrobico progettato per colpire le infezioni batteriche all’interno (o sul) corpo
e si distinguono dagli altri principali tipi di antimicrobici (termine generico per tutto ciò che inibisce o uccide le cellule microbiche, inclusi antibiotici [relativi ai batteri], antimicotici [contro i funghi], antivirali [per i virus] e sostanze chimiche come gli antisettici) ampiamente utilizzati oggi:
- Gli antisettici vengono utilizzati per sterilizzare le superfici dei tessuti viventi quando il rischio di infezione è elevato, come durante un intervento chirurgico.
- I disinfettanti sono antimicrobici non selettivi, che uccidono un’ampia gamma di microrganismi, compresi i batteri. Sono utilizzati su superfici non viventi, ad esempio negli ospedali.
Come funzionano gli antibiotici?
Ci sono due modi principali in cui gli antibiotici prendono di mira i batteri: impedendone la riproduzione o uccidendoli, ad esempio bloccando il meccanismo responsabile della costruzione delle loro pareti cellulari.
Alcuni sono altamente specializzati e sono efficaci solo contro determinati batteri. Altri, noti come antibiotici ad ampio spettro, attaccano una vasta gamma di batteri, compresi quelli che sono benefici per noi.
La maggior parte degli antibiotici usati oggi sono prodotti nei laboratori, ma spesso provengono da composti trovati in natura. Alcuni microbi, ad esempio, producono sostanze specifiche per uccidere altri batteri vicini al fine di ottenere un vantaggio quando competono per cibo, acqua o altre risorse limitate.
Perché gli antibiotici sono importanti?
L’introduzione degli antibiotici in medicina ha rivoluzionato il modo in cui venivano trattate le malattie infettive. Tra il 1945 e il 1972, l’aspettativa di vita media umana è aumentata di otto anni, grazie agli antibiotici usati per trattare infezioni che in precedenza avevano maggiore probabilità di uccidere i pazienti. Oggi, gli antibiotici sono una delle classi più comuni di farmaci usati in medicina e rendono possibili molti dei complessi interventi chirurgici che ormai si fanno di routine in tutto il mondo. Immaginate le conseguenze se finissimo gli antibiotici efficaci: la medicina moderna farebbe pericolosi passi indietro!
Breve storia degli antibiotici
Diverse evidenze storiche suggeriscono che le antiche civiltà usassero una varietà di trattamenti disponibili naturalmente per contrastare le infezioni, come erbe, miele e persino feci animali. Uno dei trattamenti di maggior successo è stata l’applicazione topica del pane ammuffito, i cui effetti benefici furono descritti dagli antichi egiziani, in Cina, in Serbia, dai Greci e dai Romani e successivamente da John Parkinson nel suo libro Theatrum Botanicum, pubblicato nel 1640.
Fu solo alla fine del XIX secolo che gli scienziati iniziarono a osservare le sostanze chimiche antibatteriche in azione.
La piocianasi è stato probabilmente il primo antibiotico ad essere usato per trattare le infezioni umane. Rudolf Emmerich e Oscar Löw scoprirono che i batteri verdi isolati dalle bende dei pazienti con ferite inibivano la crescita di altri microbi: le colture di questi organismi, Pseudomonas aeruginosa, furono utilizzate come medicamento.
Paul Ehrlich, un medico tedesco, scoprì che il Salvarsan, una sostanza chimica a base di arsenico, poteva essere utilizzata per trattare la sifilide: fu il primo antibiotico moderno, sebbene lo stesso Ehrlich si riferisse alla sua scoperta come “chemioterapia”.
La parola “antibiotico” fu usata per la prima volta più di 30 anni dopo, dall’inventore e microbiologo ucraino-americano Selman Waksman, che nel corso della sua vita scoprì oltre 20 antibiotici.
Penicillina
Tutti conosciamo la storia di come il distratto e disordinato Alexander Fleming scoprì la penicillina nel 1928: di ritorno da una vacanza nel Suffolk notò che un fungo, Penicillium notatum, aveva contaminato una piastra di coltura di batteri Staphylococcus accidentalmente lasciata scoperta.
Ma altri probabilmente ci arrivarono prima di lui: nel 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson descrisse come il fluido di coltura ricoperto di muffa inibiva la crescita dei batteri. L’anno successivo, Joseph Lister sperimentò con Penicillium glaucium, dimostrando che aveva un effetto antibatterico sui tessuti umani, e nel 1875 il dottor John Tyndall presentò i suoi esperimenti con Penicillium notatum alla Royal Society. Infine, anche Vincenzo Tiberio, ricercatore e ufficiale medico del Corpo Sanitario della Marina Militare italiana, studiò il potere chemiotattico e battericida di alcuni estratti di muffe, nel 1895.
Nel 1930 il primo antibiotico disponibile in commercio era il Prontosil, un sulfonamide sviluppato e scoperto dal biochimico tedesco Gerhard Domagk. La storia di questa scoperta e le vicissitudini di questo scienziato le ho trovate nel libro “Il cucchiaino scomparso e altre storie della tavola periodica degli elementi” di Sam Kean, ricolmo di aneddoti molto interessanti.
Nel 1944, la penicillina, soprannominata “il farmaco miracoloso”, fu ampiamente utilizzata per trattare le truppe per le infezioni sia sul campo che negli ospedali di tutta Europa.
Non dimentichiamoci che, fino al ventesimo secolo, le infezioni che ora consideriamo semplici da trattare, come la polmonite e la diarrea, causate da batteri, erano la prima causa di morte umana nel mondo sviluppato.
Gli anni tra il 1940 e il 1962 rappresentano l’era d’oro degli antibiotici, periodo in cui le classi di antibiotici che utilizziamo oggi sono state scoperte e introdotte sul mercato. Ogni classe contiene tipicamente diversi antibiotici che sono stati scoperti nel tempo o sono versioni modificate di tipi precedenti.
Gli antibiotici sono raggruppati in classi, in base alla loro struttura chimica. Tuttavia, antibiotici appartenenti alla stessa classe frequentemente influiscono sull’organismo in modo diverso e possono essere efficaci contro batteri diversi [2].
Tra le classi di antibiotici si annoverano:
Aminoglicosidi
Carbapenemi
Cefalosporine
Fluorochinoloni
Glicopeptidi e lipoglicopeptidi (come vancomicina)
Ketolidi, o chetolidi (come telitromicina)
Macrolidi (come eritromicina)
Monobattami (aztreonam)
Ossazolidinoni (come linezolid e tedizolid)
Penicilline
Polipeptidici
Rifamicine
Sulfamidici
Streptogramine (come quinupristina e dalfopristina)
Tetracicline
I carbapenemi, le cefalosporine, i monobattami e le penicilline sono sottoclassi degli antibiotici beta-lattamici, una classe di antibiotici caratterizzata da una struttura chimica chiamata anello beta-lattamico.
Cloramfenicolo, clindamicina, daptomicina, fosfomicina, metronidazolo, nitrofurantoina e tigeciclina sono altri antibiotici che non rientrano nelle classi sopraelencate [3].
Stiamo esaurendo gli antibiotici! Nonostante l’elenco sopra riportato, oggi pochissimi sono i nuovi antibiotici in via di sviluppo. Allo stesso tempo, i batteri che sopravvivono al trattamento antibiotico stanno diventando sempre più comuni, rendendo gli antibiotici disponibili inefficaci.
Il declino dell’era d’oro
La resistenza agli antibiotici (AMR) è diventata una delle maggiori minacce alla salute globale che compromette la nostra capacità di curare malattie infettive comuni come polmonite, tubercolosi e gonorrea, va a minare gli interventi chirurgici e il trattamento del cancro.
Quando si parla di resistenza agli antibiotici non si intende che il corpo stia diventando resistente agli antibiotici: sono i batteri stessi che sono diventati resistenti agli antibiotici progettati per ucciderli (ciò significa che i germi non vengono uccisi e continuano a crescere).
Parliamoci chiaro.
Gli antibiotici hanno iniziato a fallire. I batteri resistenti causano già più di 750.000 morti ogni anno. Si prevede che questo numero aumenterà drasticamente se non vengono intraprese azioni immediate. Le infezioni causate da germi resistenti agli antibiotici sono difficili, e talvolta impossibili, da trattare. Nella maggior parte dei casi, le infezioni resistenti agli antibiotici richiedono ricoveri ospedalieri prolungati, ulteriori visite mediche di follow-up e alternative costose e tossiche.
La resistenza agli antibiotici non è solo una minaccia futura; è presente, proprio qui, ora, e uccide.
- Si stima che 214.000 neonati muoiano ogni anno per infezioni causate da batteri resistenti, che rappresentano almeno il 30% di tutte le morti per sepsi nei neonati.
- La resistenza agli antibiotici si diffonde silenziosamente in tutto il mondo. Più del 60% delle popolazioni in alcune aree trasporta batteri multiresistenti nella loro normale flora batterica.
- La resistenza agli antibiotici ha un costo. Si stima che l’aumento dei costi complessivi medi per il trattamento di un’infezione batterica resistente sia di circa 700 dollari, pari a oltre un anno di salario di un lavoratore rurale in India. I nuovi trattamenti per le infezioni multiresistenti possono costare fino a decine di migliaia di dollari, rendendoli inaccessibili a molti.
- La resistenza si è già sviluppata agli antibiotici di ultima generazione contro la gonorrea, che in alcuni casi è quasi incurabile. Con 106 milioni di nuovi casi all’anno, le conseguenze della resistenza totale sarebbero devastanti.
I CAPISALDI DELLA MEDICINA MODERNA
Le infezioni batteriche hanno afflitto gli esseri umani nel corso della storia. Negli ultimi 70 anni, gli antibiotici hanno cambiato il mondo salvando e migliorando innumerevoli vite, diventando le pietre miliari di tutti i sistemi sanitari moderni.
La piramide mostra malattie e interventi chirurgici che spesso dipendono dall’efficacia degli antibiotici. (Fonte: © https://www.reactgroup.org)
Uno dei motivi per cui i batteri resistenti agli antibiotici stanno attirando così tanta attenzione in questo momento è che abbiamo raggiunto un punto in cui non ci sono quasi più alternative di trattamento per alcune infezioni batteriche. L’ultima scoperta di una nuova classe di antibiotici che ha raggiunto il mercato risale al 1987.
Cronologia della scoperta di diverse classi di antibiotici nell’uso clinico. “The discovery void” si riferisce al periodo dal 1987 ad oggi, poiché l’ultima classe di antibiotici che è stata introdotta con successo come trattamento è stata scoperta nel 1987. (Fonte © [7]).
Da allora si osserva una vera e propria mancanza di innovazione nel campo e, oggi, esistono poche nuove classi di antibiotici in fase di sviluppo [4-5-6] e sempre più infezioni batteriche stanno diventando difficili da trattare!
Sicuramente vi starete chiedendo perché ci siano così pochi antibiotici in fase di sviluppo. Le motivazioni andrebbero ricercate nei seguenti punti:
1) è estremamente difficile sviluppare un farmaco antibiotico! Deve colpire in modo specifico la cellula batterica, deve arrivare nel posto giusto dell’organismo umano e deve essere utilizzato ad una concentrazione che non risulti tossica per il paziente. Per esperienza diretta ho lavorato sullo sviluppo di potenziali antibiotici e farmaci atti a contrastare il “Grande imitatore”, il batterio Burkholderia pseudomallei, che causa una malattia chiamata melioidosi, caratterizzata da infezioni respiratorie (polmonite necrotizzante) e setticemia (con febbre alta, gravi cefalee, diarrea, vomito, lesioni cutanee e ascessi). Di una libreria di 1000 molecole testate, solo 5 hanno dato risultati incoraggianti in vitro.
Quando siamo passati al testare le molecole sui topi, la sperimentazione è fallita.
2) è molto costoso e spesso occorrono dieci anni o più per sviluppare un antibiotico. Ogni nuova formulazione deve essere sottoposta a test rigorosi per l’attività e la sicurezza del paziente e solo una minoranza riuscirà effettivamente a superare l’intero processo di sviluppo del farmaco. Lo sviluppo della resistenza può essere veloce e può ostacolare l’utilizzo; per non parlare del fatto che i nuovi antibiotici dovrebbero essere utilizzati con parsimonia per evitare proprio lo sviluppo della resistenza.
3) mancanza di know-how: gli scarsi incentivi finanziari in combinazione con la difficoltà tecnica di sviluppare nuovi antibiotici hanno indotto molte aziende farmaceutiche a ridimensionare o abbandonare i programmi di sviluppo di antibiotici. Ciò ha comportato anche una perdita di competenze e personale specializzato sul campo.
È chiaro che, a lungo termine, dobbiamo trovare alternative per prevenire e curare le infezioni batteriche e non fare affidamento esclusivamente sugli antibiotici.
Tuttavia, avremo ancora bisogno di antibiotici nel breve e medio termine. È quindi importante imparare dagli errori del passato per preservare ogni nuovo antibiotico che raggiunge il mercato e per mantenere e possibilmente aumentare il potere che rimane nei vecchi. È importante capire che il problema della resistenza agli antibiotici non può essere “risolto” con la scoperta di uno o pochi nuovi antibiotici. La resistenza agli antibiotici finirà per svilupparsi a qualsiasi antibiotico, ma un uso prudente rallenterà il processo. Cioè, se un nuovo antibiotico raggiunge il mercato, dovrebbe essere usato in modo responsabile, o presto sarà anch’esso inefficace a causa dello sviluppo di resistenza batterica.
L’innovazione nel settore degli antibiotici sta lentamente aumentando di nuovo, sia perché sono aumentati i fondi destinati specificamente allo sviluppo di antibiotici sia per la nascita di collaborazioni tra università e aziende farmaceutiche. Inoltre, vengono anche studiati metodi alternativi per trattare le infezioni batteriche, come l’uso di batteriofagi (virus che uccidono i batteri) o peptidi antimicrobici; che tuttavia non sono ancora diventati prodotti farmaceutici. I ricercatori stanno anche cercando di riscoprire antibiotici vecchi che non vengono più utilizzati per motivi diversi [8].
L’era post-antibiotica
Negli ultimi dieci anni il messaggio della crisi imminente ha iniziato a raggiungere l’attenzione dei leader mondiali e delle istituzioni sanitarie globali. L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato che la resistenza antimicrobica è una questione sanitaria di estrema importanza e urgenza e ha spinto i suoi Stati membri ad agire: rappresenterebbe, infatti, una delle 10 principali minacce per la salute pubblica a livello mondiale che l’umanità deve affrontare [9].
Ricordiamoci che l’AMR si verifica naturalmente nel tempo, di solito attraverso cambiamenti genetici. Gli organismi resistenti agli antimicrobici si trovano nelle persone, negli animali, nel cibo, nelle piante e nell’ambiente (nell’acqua, nel suolo e nell’aria). Possono diffondersi da persona a persona o tra persone e animali, anche da alimenti di origine animale. I principali fattori di resistenza agli antimicrobici includono l’abuso e l’uso eccessivo di antimicrobici; mancanza di accesso ad acqua pulita, servizi igienici e igiene, sia per gli esseri umani che per gli animali; infezione e scarsa prevenzione e controllo delle malattie nelle strutture sanitarie e nelle aziende agricole; scarso accesso a farmaci, vaccini e strumenti diagnostici di qualità e convenienti; mancanza di consapevolezza e conoscenza; e mancanza di applicazione della legge.
Più spesso si usano gli antibiotici, maggiore è la possibilità di sviluppare batteri resistenti. Pertanto, si raccomanda l’uso di antibiotici solo quando davvero necessario. Trovo assurdo che si continui a prescrivere antibiotici per infezioni causate da virus o per un semplice raffreddore.
Scenario apocalittico: una pandemia da “superbugs”
Considerato che i batteri resistenti possono trasmettersi da persona a persona e che oggi con i viaggi internazionali possono diffondersi in tutto il pianeta in tempi brevissimi; visto che i batteri resistenti sono comuni negli ospedali e che personale ospedaliero e visitatori possono diffondere i batteri; ritenuto che questi batteri resistenti possono anche essere trasmessi agli esseri umani dagli animali (purtroppo gli antibiotici sono spesso regolarmente somministrati agli animali sani; tuttavia molti Paesi vietano l’uso degli antibiotici negli animali al fine di ridurre il rischio di ingerire batteri resistenti contenuti in prodotti alimentari di origine animale, di contrarre un’infezione da batteri resistenti attraverso il contatto con gli animali e di essere esposti ad antibiotici contenuti nei prodotti alimentari di origine animale). Gli esperti avvertono che i questi “superbatteri” resistenti agli antibiotici potrebbero essere la prossima pandemia.
Si stima infatti che entro il 2050 ci saranno 10 milioni di morti legati a questa problematica, con una perdita sull’economia globale che si aggira sui 66 trilioni [10].
Per l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) il problema dei “superbatteri” non sarà risolto solo con l’uso più responsabile di antibiotici. Invece, attraverso profondi miglioramenti a livello globale della qualità dell’acqua, dell’igiene e dell’ambiente in generale.
Siamo pur sempre geni e ambiente (non ricordo chi l’abbia detta, sicuramente non Jim Morrison o Oscar Wilde!).
Altrimenti, la prossima pandemia potrebbe essere peggiore del Covid-19.
Fonti
[1] Porter R. The Greatest Benefit to Mankind. Waukegan, IL, USA: Fontana Press, 1999.
[2] https://academic.oup.com/jac/article/71/3/572/2364412
[3] https://www.msdmanuals.com/it-it/casa/infezioni/antibiotici/panoramica-sugli-antibiotici
[5] http://www.who.int/medicines/areas/rational_use/antibacterial_agents_clinical_development/en/
[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21862408
[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21233508
[8] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26063727
[9] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
Biochimica, giocoliera di macromolecole e vivo nel meraviglioso mondo di Proteinlandia. Ho un dottorato in Scienze Biochimiche (Università Sapienza di Roma). Lavoro in UK, dove cerco di svelare l’intricato mondo di batteri cattivissimi.
Sogno ricorrente: vestita da astronauta, con taniche piene di cristalli, e in viaggio verso la ISS, dove una volta arrivata faccio esperimenti di cristallografia delle proteine!
Faccio divulgazione perché ho bisogno di raccontare la Bellezza, quella a livello atomico, che non tutti hanno la fortuna di poter ammirare direttamente.
Pingback: Incontinenza e salute, come sono collegati? - Missione Scienza