Potere agli anticorpi

È di pochi giorni fa l’articolo pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Science che descrive lo sviluppo di nuova strategia terapeutica per combattere i tumori. Essa si basa sull’utilizzo di anticorpi generati in laboratorio per promuovere l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. Cerchiamo di capirne un po’ di più insieme.

I tumori sono delle masse di cellule che si moltiplicano in maniera incontrollata. Questa proliferazione anomala è causata da mutazioni a carico di geni deputati a tenere sotto controllo la crescita delle cellule del nostro organismo. Come un direttore d’orchestra coordina con la propria bacchetta i diversi strumenti, questi geni hanno l’importante funzione di regolare il processo di crescita cellulare e di definire quando una cellula può dividersi e quando no. Perciò, quando uno o più di questi direttori d’orchestra perde la propria bacchetta, le cellule iniziano a replicare il proprio DNA e a dividersi all’impazzata, proprio come accade agli oggetti della camera blindata di Bellatrix Lestrange quando vengono toccati. Questo fenomeno però comporta non pochi problemi alle cellule tumorali. La replicazione incontrollata determina l’accumulo di mutazioni anche su altri geni, rendendo la cellula tumorale “esteticamente diversa” rispetto all’inizio. Tale diversità viene prontamente riconosciuta come estranea, e perciò pericolosa, dal nostro sistema immunitario, in particolare da una classe di cellule, i linfociti T.

I linfociti T, chiamati anche più semplicemente cellule T, sono tra gli attori protagonisti della risposta immunitaria alle infezioni, ma svolgono anche un ruolo fondamentale nell’eliminazione delle cellule cancerose. Quando i linfociti T riconoscono un elemento estraneo al nostro organismo (chiamato in termine tecnico “antigene non-self”), iniziano a produrre molecole, come ad esempio l’interferone gamma e il granzima B, in grado di inibire la crescita e di promuovere l’eliminazione delle cellule tumorali.

Centinaia di studi hanno però dimostrato come i tumori siano in grado di mettere in atto diverse strategie per rendersi invisibili ai linfociti T e per attenuarne la risposta. Per questo motivo, le biotecnologie hanno sviluppato molteplici approcci per risvegliare e potenziare la risposta immunitaria ai tumori, e uno di questi sfrutta proprio l’utilizzo degli anticorpi. Gli anticorpi sono molecole naturali della risposta immunitaria che sono presenti nel siero dei vertebrati e che presentano una caratteristica forma a Y. Essi sono composti da una regione chiamata “variabile”, deputata al riconoscimento dell’antigene non-self, e da una regione chiamata “costante”, deputata invece alle funzioni effettrici. I ricercatori hanno manipolato in laboratorio queste molecole grazie ad avanzate tecniche di ingegneria genetica per crearne ibridi da utilizzare nel campo della terapia contro i tumori. Vediamo più nel dettaglio questi nuovi anticorpi.

Il nome è evocativo: “Chimeric Antigen Receptors” (più semplicemente “CAR”), ovvero recettori chimerici dell’antigene (Figura 1).

[Figura 1. Rappresentazione del CAR]

I CAR sono composti dalla regione variabile dell’anticorpo che riconosce uno specifico antigene non-self prodotto dal tumore, unita da una porzione linker a una regione deputata all’attivazione delle cellule T. Queste molecole sono state utilizzate proprio per educare i linfociti T a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Immaginiamo una squadra della CIA. I membri della squadra vengono istruiti dettagliatamente sugli obiettivi da eliminare e le modalità con cui farlo. I ricercatori fanno esattamente questo, ovvero prelevano i linfociti T dei pazienti oncologici e vi inseriscono i CAR. In questo modo, le cellule T vengono modificate, istruite per eliminare in maniera efficace le cellule tumorali e re-infuse nei pazienti. Molteplici studi hanno dimostrato l’efficacia di questo approccio terapeutico nel trattamento di alcune forme di tumore, in particolare di tumori del sangue. La generazione di questo “farmaco vivente” è però molto complessa e richiede procedure di manipolazione e produzione dedicate e altamente controllate.

Gli autori dell’articolo pubblicato su Science hanno identificato una strategia alternativa per utilizzare gli anticorpi come armi contro i tumori, evitando la complessità derivata dalla manipolazione dei linfociti T dei pazienti. La molecola generata è chiamata anticorpo bi-specifico, ovvero un anticorpo composto da due porzioni, ognuna delle quali ha una propria specificità (Figura 2).

[Figura 2. Rappresentazione dell’anticorpo bi-specifico]

In dettaglio, una porzione (in blu) lega specificamente l’antigene non-self prodotto dalle cellule tumorali, mentre l’altra porzione (in rosso) lega il complesso di molecole CD3-TCR, presenti selettivamente sui linfociti T. Questi legami determinano il reclutamento delle cellule T in vicinanza delle cellule tumorali e il conseguente rilascio da parte dei linfociti T delle molecole ad attività antitumorale. L’utilizzo di questo anticorpo bi-specifico (chiamato H2-scDb) ha dimostrato l’attivazione dei linfociti T e l’eliminazione delle cellule tumorali in vitro e una potente attività antitumorale in un modello sperimentale di mieloma multiplo.

Questi studi preliminari sono incoraggianti e aprono le porte a studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia di questa nuova classe di molecole per il trattamento dei tumori. Nel prossimo futuro, inoltre, ulteriori studi verificheranno la possibilità di utilizzare gli anticorpi bi-specifici come terapia per un più ampio spettro di tumori, in alternativa, se non addirittura in sostituzione, degli attuali farmaci chemioterapici, caratterizzati da importanti effetti collaterali e in alcuni casi poco efficaci.

Fonti:

1. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
2. Targeting a neoantigen derived from a common TP53mutation, Science, 2021

Francesco Cilenti

Mi sono laureato in Biotecnologie Mediche, Molecolari e Cellulari all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e sto svolgendo il PhD in Medicina Molecolare con indirizzo Immunologia e Oncologia nello stesso istituto. Ho deciso di entrare a fare parte del team di Missione Scienza per raccontare e condividere con i lettori la mia passione per la scienza, sempre divertendomi!