Cos’è il “dark DNA”?

L’argomento che tratteremo oggi è relativamente recente nell’ambito scientifico e potrebbe riservare importanti risvolti per il futuro: insieme vedremo cos’è il dark DNA e come, per sbaglio, lo abbiamo scoperto.

Lo so, “The dark DNA” sembrerebbe il titolo di un film della Marvel. Siccome buona parte degli scienziati sono anche irrecuperabili nerd, scommetto che più di qualcuno si sia gasato tantissimo nel dargli questo nome. Il collegamento con la dark matter, la materia oscura, è quasi immediato ed effettivamente vedremo che qualche somiglianza sussiste.

Se azzardassimo una definizione molto condensata del fenomeno, diremmo che, quando si parla di dark DNA, ci si riferisce a dei geni che dovrebbero essere nel genoma di un organismo, ma che, apparentemente, non ci sono. Come la materia oscura appunto, che dovrebbe essere lì, ma che non riusciamo a rilevare.

Doveva esser una ricerca sul diabete e invece un topo ha rovinato tutto…

Non sto scherzando. Il biologo evoluzionista Adam Hargreaves, autore dell’articolo di cui parleremo e padre del termine dark DNA, aveva intenzione di studiare tutt’altro.

Protagonista di questa storia è infatti il graziosissimo topo della sabbia, dal nome latino poco politically correct Psammomys obesus.

Un esemplare di Psammomys obesus. Dai, non è poi così obeso!

Il piccolo roditore, appartenente alla sottofamiglia dei gerbillini, è diffuso nelle zone più o meno desertiche dell’Africa Settentrionale e si nutre di foglie e rametti di diverse piante xerofile (piante adattate all’ambiente desertico). Cerca cibo fino a 30 m dalla propria tana, raccoglie qualsiasi cosa possa sembrare commestibile e porta tutto davanti all’entrata della tana dove consuma il pasto.
Il topo della sabbia è ovviamente adattato all’ambiente desertico in cui vive, così come la sua dieta, ma quando lo si nutre in laboratorio succede qualcosa di strano. Se alimentati con una dieta “normale”, o meglio, quella tipica per i roditori da laboratorio, i topi della sabbia tendono a diventare dei cicciabomba, a sviluppare il diabete di tipo 2 e probabilmente una dipendenza da Netflix.

Tipo me durante la quarantena.

Questo fenomeno fu scoperto negli anni ’60 e da allora il topo della sabbia e altri roditori simili sono utilizzati come animali modello negli studi per comprendere il diabete mellito di tipo 2, indotto dalla nutrizione nell’uomo.

Obiettivo iniziale dello studio di Adam Hargreaves era l’analisi del gene Pdx1. Pdx1 è un gene super conservato che nei mammiferi è espresso nelle cellule beta del pancreas e codifica per un fattore di trascrizione la cui principale funzione è attivare la produzione di insulina. Insomma, cerca qua, cerca là, in Psammomys obesus, del gene Pdx1 non c’era traccia.

Dice “Si sarà magnato pure quello ‘sto topo ciccione!”.

Però la cosa strana è che Pdx1 non si riesce a trovare in tutta la sottofamiglia dei gerbillini, mentre in un loro cugino, il topo spinoso del Cairo (Acomys cahirinus), il gene c’è e si trova facilmente.

Come dicevamo, Pdx1 è un gene conservato, poiché è responsabile anche dello sviluppo del pancreas negli stadi embrionali. Mutazioni a carico di questo gene, nell’uomo, provocano malformazioni o addirittura la non formazione del pancreas. La delezione mirata di questo gene nei topi è addirittura incompatibile con la vita!

Adam avrà pensato: “Bah, mi sembra strano, ma potrebbe essere che i gerbillini abbiano perso il gene e abbiano compensato con altri simili…”. Quindi cominciò a cercare tutti i geni conosciuti nell’area intorno alla posizione di Pdx1, non trovandone, con grande sorpresa, nessuno.

Zero. Nada. Nisba. Ben 87 geni mancavano all’appello, roba che manco nei giorni delle assemblee di istituto al liceo si vedeva tutto questo assenteismo.

La cosa assurda è che alcuni di questi geni sono considerati essenziali per la sopravvivenza dei mammiferi, quindi che diavolo succede in questi topini?

Che bisogno ha di quegli 87 geni quando ha un musino così adorabile.

I risultati dello studio

Dopo momenti di panico generale, crisi di pianto e isteria senza precedenti, mi piace immaginare il team di Adam richiamato alla compostezza in un meeting. La strategia adottata è stata molto razionale: mancano geni notoriamente fondamentali, ma i topi sono vivi? Allora controlliamo se le proteine codificate da tali geni ci sono!

Puff! Magia nera, le proteine erano lì dove dovevano essere.

Il mistero si infittisce, difficilmente si scoprono cose che mandano in crisi i principi base della genetica, secondo cui dietro ad una proteina ci deve essere un gene, quindi? Che si fa?

Dopo una ricerca bibliografica,  il team si accorge che diversi anni prima era stato pubblicato un articolo che descriveva lo stesso fenomeno su 274 geni conservati, impossibili da trovare nei volatili. Diversi studi hanno evidenziato come gli uccelli abbiano una dimensione del genoma più piccola. L’analisi genomica di 48 specie di uccelli ha stimato che il numero totale dei loro geni sia circa il 70% di quelli presenti nell’uomo. Queste stranezze potrebbero essere collegate?

La spiegazione tecnica

Se sequenziando un genoma non trovo dei geni, ma trovo le proteine che essi codificano, è molto più probabile che per qualche motivo tali geni non siano stati sequenziati, piuttosto che si siano capovolte le leggi della genetica.

Facendo opportune analisi aggiuntive, il team finalmente riuscì a scoprire che la causa dei problemi di sequenziamento di questi geni erano delle zone ad alto contenuto di GC (due delle quattro basi azotate: Citosina, Guanina, Adenina, Timina). Le attuali tecniche di sequenziamento fanno infatti fatica a sequenziare queste zone, essendo il legame fra G e C molto stabile e più resistente alle alte temperature. Non è infatti un caso che microrganismi estremofili che vivono vicino a sorgenti di calore abbiano un contenuto più elevato di GC nel loro genoma!

Immagine che mostra la differenza di legami idrogeno fra le basi azotate. Timina e Adenina sono legate da due legami mentre Citosina e Guanina da tre.

La scoperta rivoluzionaria

Poco fa abbiamo definito questi geni come altamente conservati. In genetica i geni conservati hanno una sequenza che cambia molto poco fra le varie specie. Come ci sono finite quindi tutte queste GC nel gene Pdx1?

Come abbiamo detto, il tratto di dark DNA “mascherato” non interessava specificatamente quel gene, ma anche i geni limitrofi. Possiamo quindi dedurre che l’anormale contenuto di GC interessasse una precisa zona della lunga molecola di DNA. Ebbene, la grande scoperta del team di Hargreaves, non è soltanto l’esistenza del dark DNA, ma anche l’esistenza di precise zone del genoma del ratto della sabbia, definite hospot, che accumulano molte più mutazioni rispetto alle stesse zone in altre specie. È verosimile che questo succeda anche per gli uccelli. Tali mutazioni interessano quindi solo i geni in quell’area specifica che, nel tempo, accumulano grosse differenze rispetto agli stessi geni presenti in specie simili.

Avere degli hotspot di mutazioni nel genoma può aver favorito l’adattamento del ratto delle sabbie all’ambiente desertico. Siccome tali mutazioni avvengono più velocemente del normale, la selezione naturale potrebbe però “non aver avuto il tempo” di selezionare solo quelle vantaggiose e ciò potrebbe aver causato degli effetti collaterali, come l’accumulo di mutazioni deleterie. Visto che le mutazioni sono uno dei perni su cui ruota l’evoluzione, questi hotspot sono molto interessanti, in quanto velocizzerebbero il tasso con cui tratti potenzialmente interessanti potrebbero vedere la luce.

Conclusione

Non è ancora chiaro quanto dark DNA sfuggito ai sequenziamenti sia presente, né se questo sia sempre associato a hotspot di mutazioni e nemmeno se tali hotspot siano comuni o se siano presenti solo in alcuni animali. Nel caso fosse così, sarebbe interessante sapere perché succede in certe specie e che conseguenze hanno avuto le mutazioni nell’adattamento di questi organismi.

La vita di un ricercatore non è mai facile e a volte ci si trova ad avere risultati completamente senza senso. Spesso questi sono dovuti ad errori, altre volte nascondono interessantissime storie, come in questo caso.

Vi terremo aggiornati sempre qui, su Missione Scienza. Noi e il ratto delle sabbie dalle ossa grosse vi salutiamo e vi diamo appuntamento alla prossima! E se vi interessa la genetica controllate la nostra apposita sezione!

PS: Per completezza riportiamo il significato di un’espressione simile nella forma al dark DNA ma profondamente diversa nel concetto.

Biological dark matter: con questo termine ci si riferisce a materiale genetico di cui non si sa la funzione. La si può trovare anche in contesti in cui di un certo materiale genetico non si conosce l’origine.

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